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《晚期非小细胞肺癌临床实验结尾技能辅导准则》发布,晚期NSCLC临床研讨迎来新规范

作者:郝翰 2019-09-19 11:57

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昨日,国家药监局的《晚期非小细胞肺癌临床实验实验结尾技能辅导准则》总算正式发布,距《晚期非小细胞肺癌临床实验结尾技能辅导准则(征求意见稿)》才过去了只是三个月的时刻。本次发布的正式稿与此前的征求意见稿主题内容根本一起,首要是部分细节上的修正。


晚期非小细胞肺癌临床实验结尾技能辅导准则

 

一、前语


肺癌的发病率和病死率居全球和我国恶性肿瘤之首[1]。2015年我国新发肿瘤患者392.9万例,逝世233.8万例,新发肺癌78.7万例,逝世63.1万例[2] 。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌整体的85%,大部分初诊时已为晚期。近年小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)、抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的运用已明显前进了患者生计。


晚期NSCLC为抗肿瘤新药研制的抢手范畴,立异药物很多,临床根据链日趋杂乱,呈现出了杂乱的结尾方针和研讨规划——包含代替结尾、中心临床结尾和其它立异结尾;并呈现一起结尾平行查验、复合结尾序贯查验等杂乱规划。现有辅导准则尚不能包含。因而,本文旨在论述当时晚期NSCLC临床实验结尾的一般性规划与审评考虑,希望为抗肿瘤药物研制人员在晚期肺癌的临床实验规划和结尾挑选上供给参阅,科学、高效地承认药物效果,前进临床研制功率,使患者更早获益。


本辅导准则适用于支撑晚期NSCLC习惯症注册的临床实验规划及结尾挑选。本辅导准则所触及的抗肿瘤药物实验规划相同应遵从临床实验规划的一般准则,包含但不限于人用药品注册技能要求国际协调会议(international conference for harmonization,ICH)所发布的E8、E9、E10和E17等辅导准则,以及国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)已发布的《抗肿瘤药物临床实验结尾技能辅导准则》和《抗肿瘤药物临床实验技能辅导准则》等相关内容。


本辅导准则所触及的观念代表当时NMPA对晚期NSCLC临床实验规划和结尾挑选的审评知道,不能包含在抗肿瘤新药研制中遇到的悉数状况。鼓舞研制从业人员探究科学立异的结尾和实验规划,并及时与NMPA的审评部分交流和交流。


二、布景


当时晚期NSCLC的医治方针为延伸生命和前进日子质量,要害注册研讨的实验结尾应能有用反映临床获益的方针或事情。上世纪九十时代前同意的抗肿瘤药物多以总生计期(overall survival,OS)为首要结尾。OS的界说清晰、客观稳健,是反映患者生计获益的金规范,但实验耗时长且需较大样本量。监管部分为加快药品上市、改进医治可及性,对难治疾病布景下具有杰出临床获益的药物施行加快批阅,即答应运用可合理猜测临床获益的代替结尾,如:客观缓解率(objective response rate,ORR)和无发展生计期(progression free survival,PFS)为首要结尾支撑新药同意上市[3-5]。


近年晚期NSCLC的医治形式已从根据安排病理学的细胞毒化疗,转变为根据驱动基因骤变等效果猜测生物标志物的分子靶向医治,以及免疫、细胞毒和抗血管生成等药物联合医治。监管部分一般根据直接的临床获益同意新药,如OS的延伸和肿瘤相关症状的改进,也可承受可猜测临床获益的代替结尾同意新药,如较高的ORR和满意的缓解继续时刻(duration of response,DOR),监管安排需求权衡代替结尾和立异研讨规划对临床获益点评的影响。本辅导准则将对效果点评的一般性监管要求及支撑同意的结尾挑选进行谈论。


三、抗肿瘤药物临床实验的常用结尾


抗肿瘤药物临床实验常用的结尾根据来历可分为三类:根据逝世事情的结尾,如OS及OS率;根据肿瘤丈量的结尾,如选用实体瘤效果点评规范(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)点评的ORR,或根据RECIST和访视的至发展时刻(time to progression,TTP)、PFS和至医治失利时刻(time to treatment failure,TTF)等;根据症状点评的结尾如痛苦的减轻、日子质量(quality of life,QoL)等患者陈述成果(patient report outcome,PRO)。

结尾的挑选应结合肿瘤分期、既往医治和起效特色等要素归纳考量。


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表1、晚期NSCLC药物常用临床实验结尾比较


(一)根据逝世事情的结尾


OS界说为从随机化到任何要素导致患者逝世的时刻。OS的断定精确牢靠,不易偏倚,常作为首选结尾。以OS为首要结尾的临床实验需选用随机对照规划,常需较大样本量和更长的随访时刻,易遭到穿插和后续医治影响。


OS率界说为自随机化至指定时刻节点同一实验组内生计的受试者所占的份额,为OS的中心临床结尾,在既往研讨中可作为非有必要结尾,随机临床实验中,可经过OS率的比较观察到医治组的获益,如1年OS率。尽管OS率的核算精确牢靠并将更早到达,但OS率一般作为描述性结尾,OS率的点评更多遭到时刻挑选的影响,其临床含义和核算学含义尚不清晰,提早剖析OS率将导致破盲不利于生计获益的查验,现阶段OS率多作为非有必要结尾和支撑性根据。


(二)根据肿瘤丈量的结尾


肿瘤临床医治常根据病灶的印象学点评成果决议方案,肿瘤丈量的结尾被视为具有临床获益相关性。RECIST(现在为1.1版别)是现在广泛运用于NSCLC的效果点评规范。跟着免疫检查点抑制剂的运用,免疫医治效果点评规范(immune response evaluation criteria in solid tumors,iRECIST)开端运用于临床实验,但对照组为规范化疗时不适用iRECIST判别PFS。现在在以新药注册为意图的肿瘤免疫医治临床实验中,RECIST 1.1仍为最常用的肿瘤效果断定规范,引荐在单纯免疫医治及“头仇人”规划的免疫医治临床实验中添加iRECIST点评规范,并与传统RECIST成果进行比照。


ORR界说为肿瘤体积缩小到达预先规则值并能保持最低时限要求的患者份额。ORR为彻底缓解(complete response,CR)与部分缓解(partial response,PR)的份额之和,ORR不包含疾病安稳(stable disease,SD),扫除了疾病天然病程的影响,比较疾病操控率(disease control rate,DCR),ORR可更牢靠反映药物的抗肿瘤活性,是单臂临床实验常用代替结尾。


DOR界说为肿瘤榜首次点评为客观缓解至榜首次点评为PD或PD上一任何原因逝世的时刻,反映了ORR的继续时刻。


PFS界说为从随机化至呈现肿瘤客观发展或全因逝世的时刻,是OS的代替结尾。与TTP比较,PFS包含了任何原因导致的逝世,与OS相关性更高,且不受后续医治影响,是随机对照规划临床实验最常用的代替结尾。


TTP界说为从随机化至呈现肿瘤客观发展的时刻,不包含逝世。TTP能精确反映医治带来的近期生计获益,因为扫除了逝世,TTP对医治临床获益的相关性差于PFS和TTF。


TTF界说为从随机化至医治失利或退出实验的时刻,退出实验的原因可为患者要求、疾病发展、逝世或不良事情等。与PFS比较,TTF覆盖了非疾病发展导致的退出,并可包含疾病发展后的继续医治,是归纳的临床结尾。因TTF不能充沛将药物的效果和耐受性等要素区别,当时,不常用于抗肿瘤药物确证性研讨的首要研讨结尾。


TTP、PFS和TTF成果的断定均受访视距离规划和实验质量的影响,如由失访或在研讨期间未观察到结尾事情而发作的删失和截尾值过多,将影响以上结尾成果的剖析。


肺癌脑搬运患者的归入及结尾方针考虑


脑搬运是导致晚期NSCLC疾病发展和医治失利的重要原因,有症状患者需进行临床干涉。既往晚期NSCLC临床实验多扫除脑搬运患者,或仅入组经部分和体系医治病况安稳的无症状脑搬运患者,因而临床实验成果不能反映药物对脑搬运患者的效果,将导致重要有用性信息的缺失。考虑肺癌脑搬运高发,且操控脑搬运为搬运性NSCLC重要医治方针,鼓舞根据药物前期的临床研讨成果,在实验中归入脑搬运患者。注意在基线搜集完好精确的脑搬运信息,在效果点评中添加部分搬运获益的点评,如颅内缓解率、颅内缓解继续时刻和呈现新的脑搬运至颅内疾病发展时刻等。


(三)根据症状点评的结尾


肿瘤患者症状和体征的改进被以为是直接的临床获益,而非代替结尾。监管当局或许根据明显的症状改进(如恶性积液的操控、癌性乏力的改进和骨相关事情的改进等)同意新药上市。复合症状结尾中的不同症状方针应具有类似的临床重要性,其临床获益不只归因于单个方针的改进,对复合结尾进行剖析时应对详细单个方针进行剖析。


当以症状和体征的改进作为支撑抗肿瘤药物批阅的首要结尾时,应当可以区别是肿瘤相关症状的改进仍是实验组药物毒性的减小或缺失。如挑选详细症状缓解作为结尾,受试者需在基线时存在该症状而且症状由疾病导致。


数据缺失、点评不充沛将添加症状结尾的点评杂乱性,应严厉履行访视方案使访视完结率均衡和最大化,核算剖析方案(statistical analysis plan,SAP)应阐明怎么处理缺失数据,当患者中止医治时应该继续搜集可供剖析的信息。应进行多种症状的前瞻性数据搜集。存在多重查验状况时,需求在SAP中阐明必要的一类过错操控办法。


四、晚期非小细胞肺癌新药注册临床实验的规划及结尾考虑


我国晚期NSCLC具有高份额的驱动基因骤变,其临床实验规划可根据有无效果猜测生物标志物分为富集人群实验和非富集人群实验。


(一)以肿瘤生物标志物富集人群的临床实验


以肿瘤生物标志物富集人群的实验规划,应考虑生物标志物和医治分线等要素:


1.生物标志物


生物标志物挑选:需清晰详细的生物标志物命名,例如清晰某表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)适用于EGFR第19外显子缺失骤变和第21外显子L858R骤变。晚期肺癌相关生物标志物的命名应遵从ICH E15。


生物标本要求:标本的选材、固定、储运条件等可明显影响断定成果,需清晰研讨可选用的生物标志物来历——原发灶、搬运灶或外周血(如ctDNA)等;清晰标本的固定要求——白腊包埋或新鲜冰冻安排;清晰标本的储运条件等。以上内容应要在研讨方案给予阐明或细化为相应的规范操作规程。生物标本的收集、处理、运送、储运和处置的一般性准则应遵从ICH E18的相关要求。


随同确诊办法:在承认生物标志物和标本要求后,需清晰随同确诊办法。


部分运用广泛、效能已被证明的生物标志物随同确诊,如检测EGFR灵敏骤变的测序法或骤变扩增体系(amplification refractory mutation system,ARMS)法,可在本地实验室检测,不需清晰随同确诊/确诊试剂盒。


没有广泛运用,正在临床开发过程中的生物标志物随同确诊,如PD-L1表达、c-MET扩增和微卫星不安稳性高/错配修正基因缺点(high microsatellite instability/DNA mismatch repair deficiency,MSI-H/dMMR),需清晰随同确诊办法/确诊试剂盒,并引荐选用中心实验室(承受本地中心实验室)。


鼓舞新药和体外随同确诊试剂同步开发。如开发一个新生物标志物或检测办法,在递送上市请求时应提交充沛的关于所选定生物标志物的验证材料。主张在展开要害注册临床实验前与监管交流谈论所需提交的材料要求。应遵从ICH E16对递送材料的布景、结构以及格局要求预备材料,逐步推进。


2.对医治分线的考虑:一般初治患者体能状况好,耐受性优于经多线医治患者。因而,实验规划时需考虑对既往医治线数进行分层。


应归纳疾病布景、药物可及性、临床需求、前期临床实验数据等要素,归纳决议以RCT或SAT支撑新药注册。


3.RCT的规划和结尾考虑:RCT是确证药物效果最为牢靠的办法,OS为反映抗肿瘤药物临床获益的金规范,一般作为RCT的首要结尾。跟着医治手法的丰厚,OS不断延伸添加了点评难度,因而,独自PFS或PFS与OS共结尾可被承受作为初治晚期NSCLC注册研讨的首要结尾。归入复发难治或无规范医治患者的RCT则仍引荐OS为首要结尾。


选定首要研讨结尾的一起应承认实验规划的规划——优效、非劣效或是等效规划。当对照组为规范医治时,可承受优效、非劣效或等效规划,挑选等效或非劣效假定时,请求人需求与监管部分交流等效或非劣效界值;当为安慰剂对照或实验规划为加载规划(Add on)时,仅承受优效规划,安慰剂对照临床实验规划引荐联合最佳支撑医治(best support care,BSC),以前进对受试者的维护。


在RCT实验中,监管安排鼓舞以合理的代替结尾和预设的期中剖析支撑同意,在多臂RCT、预设期中剖析、一起首要结尾或拟对首要结尾多重查验的状况下,需保证杂乱规划下首要结尾的整体一类过错值,操控在双侧0.05以下。


4.SAT的规划及结尾考虑:在难治的疾病布景下观察到新药具有突破性效果时,请求人可与监管安排交流,考虑选用代替结尾的SAT作为支撑有条件同意的要害注册研讨,并经过后续确证性随机对照实验取得彻底同意。


SAT最大的限制是无对照带来的偏倚,导致药物效果点评的不承认性。因而,如考虑以SAT作为支撑新药加快同意的要害研讨,应具有如下条件:


充沛的前史数据:SAT的前史对照数据应来自高等级循证医学根据——具有附近时代、相同疾病布景和满意样本量的特色。数据可来自单个RCT、实在国际根据、体系回忆和meta剖析的成果,并剖析现阶段下该数据的牢靠性。


难治的疾病布景:SAT应在复发难治的、医疗需求亟待满意的疾病中展开。SAT受试者应为现在规范医治失利或无规范医治的患者人群。


以缓解率/客观方针为首要结尾:因为无对照规划及前史对照的不承认性,SAT需慎重考虑首要研讨结尾。ORR界说精确、扫除肿瘤天然病程并直接反映药物的抗肿瘤效果。因而晚期NSCLC的SAT常选用ORR为首要结尾。


预设的缓解率方针值:应预设ORR的方针值。方针ORR值95%的置信区间下限应在充沛前史数据根底上结合产品本身前期临床数据后,与监管安排交流一起承认。一般希望方针ORR值与前史对照比较有较大前进,方针ORR值95%的置信区间下限需高于规范医治前史数据上限[10]。


继续的缓解时刻:在承认ORR到达既定规范根底上,点评缓解继续时刻十分重要,继续的缓解时刻将添加医治获益的稳健性,较长的用药时刻也反映药物的安全耐受性信息。


独立评定委员会(independent review committee,IRC):SAT有必要运用独立印象评定委员会,以削减研讨者偏倚,并选用研讨者点评的ORR进行灵敏性剖析。


SAT上市后要求和形式:因为SAT为有条件的加快同意,请求人需在展开SAT前与监管安排交流彻底同意的条件。 一般状况下,在同一线患者中展开的RCT被视为谨慎的确证性临床[11],因分子靶向医治不过火侧重化疗的分线,因而在前一线人群中具有谨慎核算假定的确证性临床实验也或许被承受。监管部分将结合方针疾病人群发病率、效果数据的强度、道德要求等方面归纳考虑确证性研讨的详细要求。无法完结RCT的稀有状况下,可根据实在国际数据支撑彻底同意。


(二)不以肿瘤生物标志物富集人群的临床实验


晚期NSCLC中,因尚无清晰的效果猜测因子,细胞毒和抗血管药物的临床实验常在非富集人群中展开(考虑安排学区别),部分免疫检查点抑制剂也挑选非富集人群展开研讨。


非富集实验需侧重考虑影响预后的要素(如病理安排学类型、ECOG体能状况评分、既往医治和基线脑搬运等),并将重要预后要素分层。在非富集实验中,医治分线是实验首要结尾挑选的重要根据。


现阶段无驱动基因骤变的晚期NSCLC的一线规范医治为以含铂双药为根底的联合医治方案,可联合抗血管或免疫医治。与富集人群的RCT规划类似,非富集人群一/二线医治的RCT可以挑选PFS为首要研讨结尾;二线后的研讨引荐挑选OS为首要结尾,但需考虑后续医治及穿插或许带来的影响。免疫检查点抑制剂的效果首要体现为部分患者的长时刻生计获益,需在一线医治中重视OS获益的点评,引荐将OS和PFS作为一起首要结尾,或将OS作为仅有首要结尾。免疫检查点抑制剂的效果遍及具有延滞拖尾效应,因而不主张对首要结尾在过少事情数(如缺乏方案OS事情数50%)时展开期中剖析。


保持医治的意图是稳固一线医治获益,延伸至疾病发展时刻。因而保持医治临床实验的首要结尾宜与医治方针符合,可挑选PFS或TTF为首要结尾;当保持医治的效果为远期生计获益时,应挑选OS为首要结尾。


除生物标志物的考虑外,非富集人群与富集人群遵从相同的实验规划和结尾挑选。


五、晚期非小细胞肺癌新药注册临床实验首要结尾获益考虑


在现阶段晚期NSCLC的药物研制中,不同研讨结尾的RCT规划,均在首要结尾到达核算学明显性后点评临床价值。


(一)总生计期


现阶段晚期NSCLC的医治方针是延伸患者生命,前进日子质量。OS是反映生计获益的直接结尾,其临床含义重于PFS等代替结尾。后续医治是OS最大的影响要素,因而,在后续医治均衡的状况下,现阶段国内外专家考虑以为,在搬运性肺鳞癌中,2.5个月以上OS获益被以为具有明显的临床价值,非鳞癌中3.25个月以上的OS获益被以为具有明显的临床价值,方针HR的点估计值一般不高于0.80[12]。一般将危险比和中位获益结合点评,以为两者均到达具有更稳健的OS获益。


(二)无发展生计期


PFS为OS的代替结尾,PFS获益能否转化为OS具有不承认性,多种非医治要素可使PFS的差异到达核算学含义——预后要素分层不均衡、挑选了较弱的对照医治、乃至效果点评时刻点的规划等。现阶段晚期一线NSCLC中,肺鳞癌中3个月以上的PFS获益具有明显的临床价值,非鳞癌中4个月以上的PFS获益具有明显的临床价值,方针HR的点估计值一般不高于0.70[12]。


(三)客观缓解率


以ORR为首要结尾时,中心考虑为全剖析集IRC点评的ORR是否到达了预设方针值,并统筹满意的缓解继续时刻。现阶段下晚期NSCLC中,ORR 95%的置信区间下限需到达预设方针值。


六、结语


晚期NSCLC是抗肿瘤药物的研制抢手,随同新药研制,晚期NSCLC医治的根据链日益丰厚,药物临床实验的规划和结尾挑选趋于杂乱。现阶段下,延伸生计时刻和前进日子质量仍是晚期肺癌医治的中心方针,临床实验的结尾挑选均以可以客观高效反映肿瘤医治临床获益为准则。科学的前进将推进抗肿瘤产品的研制,鼓舞请求人与监管安排交流并探究立异的实验规划和研讨结尾。本辅导准则将根据晚期非小细胞肺癌临床实验的研讨发展状况当令进行更新。


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