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17亿元中国微针市场成行业“香饽饽”,海外企业CosMED已率先入局【微针专题】

作者:李成平 2021-02-28 08:00

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2020年9月,《Medical Devices & Sensors》杂志上发表了一项“纸质微针贴片用于血糖监测”的研究成果。

 

研究介绍,日本东京大学的科学家将微针贴片和一些平价一次性纸质生物医学检测工具结合,制成了一款纸质微针贴片,可以测量患者血糖水平。

 

当此类贴片贴于皮肤时,针头无痛刺穿皮肤表层,并吸入皮肤细胞周围的组织液,为后续分析提供样本。由于液体中的生物标志物水平与血液中的生物标志物水平相对应,因此微针贴片通常可以取代皮下注射针头,抽取实际的血液样本。

 

在外媒的报道中,研究人员表示这一纸质微针贴片若得到进一步发展,用户将可以在家中使用平价、一次性、可生物降解且具有生物相容性的装置来监测自己是否处于糖尿病前期。此外,通过实施葡萄糖以外的生物标志物敏感的纸张,该技术也可适用于其他情况测试。

 

微针此前便凭借其无痛微创、方便使用、意外针刺风险低等优点和广阔的市场前景,受到了国际药企、学术机构的追捧。这一研究无疑进一步扩大了微针技术的应用空间。

 

随着微加工技术的发展,我国医药研究投入比重的加大,微针给药系统的相关研究和应用也在不断增加,一定程度上推动了我国微针给药行业的发展。

 

微针行业是如何一步一步发展起来的?在这个新兴行业当中,哪些行业大佬已经坐拥行业资源?他们是依靠怎样的产品体系和商业模式走在前列?又有哪些新锐企业蓄势待发,意欲用创新技术、业务模式抢食分羹?种种疑问都等待着解答。

 

透皮给药中最有潜力的微针给药技术


口服和注射两种给药方式是最为普遍的两种给药方式。口服片剂服用方便,但对幼小儿童不友好,且所有片剂都通过肠胃吸收,具有肝脏的首过效应,吸收利用度低,对肝脏等脏器也具有较强的副作用;针剂能够直接注射至人体组织或血管,但也有疼痛感强、病人配合度低等缺点。

 

随着科学和生物医疗技术的发展,一种新型治疗方式出现了——微针给药。

 

1976年,Gerstel 和 Place提出了中空针阵列用于经皮给药的概念,使用长度在5μm-100μm且具有针形状的针阵列来刺穿皮肤角质层。该针阵列采用中空针,将药物置于中空针内,并递送至角质层。这种兼具传统经皮给药和片剂给药优点的新型经皮给药技术,被称为“微针”。

 

微针可以定义为高10-2000μm、宽10-50μm的针,具有给药意义的装置是微针阵列,即许多微针以阵列的方式排列在给药载体上。微针的长度在几百微米到几毫米不等,它可以恰好穿过皮肤角质层而又不触及痛觉神经,在皮肤表面形成给药通道,使药物到达皮肤指定深度,并进入皮下的毛细管网被吸收,在起到促进药物渗透的同时又不引起痛感和皮肤损伤。因此,微针有助于提高药物的给药效率和改善病人的依从性。


由于技术的限制,直到二十世纪九十年代,随着高精度半导体、微电子设备的出现,这种微结构器件才得以成为现实。

 

微针最重要的优势在于它可以使大分子穿透角质层,并且相对于注射给药,它几乎无损伤性、无痛感,相当于皮下给药,易被患者接受。另外,通过微针给药,药物的剂量比较稳定且可控制。使用微针贴剂的感受就好比在脸上贴了一片创可贴,患者没有任何不适感。所以,微针也被称为是一种革命性的新剂型和新的给药方式。外用药、化妆品、生物制剂、部分化药等都可以进行微针贴剂化改造,市场空间非常可观。据Grand View Research的报告显示,以微针和机械阵列为导向的透皮给药产品最有增长潜力,其中机械阵列透皮给药系统预计将以超过12.5%的利润率增长。

 

微针行业的快速发展,从专利的申请数量上也可见一斑。2001年起,ALZA和碧迪医疗开启大规模微针专利活动,引发了第一个微针专利加速阶段;2012年后,3M、久光制药、Toppan Printing在微针领域的活动开始频繁。2015年后,新公司如雨后春笋般露出,微针相关的专利申请也有高速增长。

 

微针透皮给药应用广泛,可用于小分子、生物制剂、疫苗、细胞内DNA/RNA等透皮递送,疫苗、糖尿病、皮肤病、医美是微针在现阶段的主要研究方向。

 

行业先行者布局医疗、美容微针

 

目前,全球领先的微针给药系统包括强生旗下的ALZA、3M、Zosano、碧迪医疗、LG、CosMED Pharmaceutical等国外领先企业。

 

ALZA是全球载药技术先驱,于2001年被强生以123亿美元高价收购。ALZA研发了Macroflux透皮给药技术、隐型脂质体 ( STEALTH Liposomes) 技术、OROS渗透技术和DUROS植入式渗透型给药系统等7种透皮给药技术,帮助生物活性大分子和小分子复合物的持续给药,药效长达数日到1个月。该公司还与加拿大生物制药企业Theratechnologies合作,进行甲状腺素微针临床研究。研究结果表明微针给药的药动学曲线与皮下注射相似,甲状腺微针剂型将有望成为注射剂型的替代品。

 

Zosano是一家临床阶段的生物制药公司,可使用专有的皮内微针贴片系统对患者进行治疗剂和其他生物活性分子的系统管理。M207是Zosano的核心产品,是治疗偏头痛的一种新型佐米曲坦制剂。

 

3M通过与制药和生物技术企业合作,联合开发利用3M储库型微结构透皮给药技术(hMTS)的相关产品并进行临床试验。3M官网介绍,3M的储库型微结构透皮给药技术拥有可再生的皮内传输、被证明可传输高达2毫升各种黏度制剂的能力优势,以及依赖活性药成分的优势。3M主要研究空心微针、固体微针、给药器,开发的hMTS已有较为成熟的应用。

 

由于药品和疫苗的研发、上市周期较长,不少企业开始将目光转至一些研发周期较短的市场,比如消费医疗也是微针技术应用较广泛的领域,常见的有微针植发、微针美容等。

 

克奥尼斯是微针技术应用在医美领域的明星品牌,隶属于日本企业CosMED Pharmaceutical。

 

2001年,为了研究、开发和实时基于TTS(透皮治疗系统)技术的产品,京都药科大学药剂学教授神山文男及其多学科研究团队合资成立了CosMED Pharmaceutical,致力于开发透皮吸收型药物、化妆品以及医用胶粘剂产品的解决方案。

 

神山文男为京都大学工学博士,从事高分子、临床检查系统及DDS、透皮吸收制剂研发达40余年,被誉为“世界无创透皮吸收技术先驱者及引导者”。

 

成立之初,CosMED主要研究流感疫苗和胰岛素等高分子药物注射的替代给药方案,以减轻注射器反复注射给患者带来的疼痛和皮肤病变危险。随着对微针技术研发的日趋深入,该公司发现微针技术在医美领域也能取得理想效果。

 

制造微针的材料主要有金属、硅、二氧化硅及可生物降解的聚合物等。不同材料的微针具有不同的特性和用途。2006年以前,微针多以金属、硅等硬质材料制成,存在破裂和残留在皮肤中,以及药物吸收不良的问题,且商业化尚未落地。CosMED 诞生了使用玻尿酸和胶原蛋白等可在皮肤内溶解的物质来制造“可溶性微针”的构想。

 

随后,CosMED开始了可溶性微针的研究。

 

可溶性微针是一种能安全有效地促进药物和有效成分渗入体内的药物传递系统(DDS)。CosMED以具有高生物亲和性的高分子玻尿酸作为基材,将药剂和有效成分的混合物根据用途和目的成形为由数十至数百μm长的细针整列而成的片状物。 通过粘到皮肤上,使针直接进入皮肤内部,并在内部溶解和渗透。因此,与将药剂涂到皮肤上相比,可溶性微针能更有效地将更多的有效成分传递到体内。

 

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经过两年的探索,CosMED成功开发出了使药剂结晶在由皮肤本身成分的玻尿酸和胶原蛋白构成的,肉眼几乎不可见的超微细针中的“可溶性微针”技术(DDS,药物释放系统)。该系统将以皮肤中天然存在的透明质酸为原料的微针粘贴在皮肤上,便能将高分子成分释放到皮肤内。

 

CosMED将这一技术被应用到了研发上市周期更短的化妆品上,并于2008年在世界上率先确定了工业化制法,成功实现了商品化。同年,CosMED成立了高端化妆品品牌克奥尼斯(Quanis)。11月,世界首例微针化妆品上市。2014年8月,CosMED开始销售克奥尼斯品牌化妆品。这一年,克奥尼斯系列产品微针注肤晶开始在中国销售。

 

2017年,百洋医药集团子公司乐葆健康与CosMED达成战略合作协议,引进了全球首创无创可溶微针注入技术。乐葆健康成为CosMED可溶性微针贴中国区总代理。

 

CosMED官网显示,该公司正与大阪大学、京都药科大学共同开发应用微针技术的药物,使丙型肝炎和糖尿病治疗药物透皮洗手的“给药贴片”,以及能够接种流感疫苗的“粘贴性疫苗”。

 

建成著名化妆品牌“克奥尼斯”后,重回医疗领域

 

CosMED基于“药物”“皮肤”“渗透”3个关键词,不断探索能够无痛、简单、切实地将药剂引入体内的方法,现已形成医疗和化妆品两条业务线。

 

CosMED医疗业务主要分为四部分:药物制剂开发、医疗器械开发和生产、皮肤渗透性受托试验和TTS研究装置。

 

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药物制剂开发:与原创原料药企业合作,通过应用自有的TTS技术来进行透皮吸收的探索研究和制剂开发在内的各个阶段的受托研究和共同研究。目前,CosMED已有T101贴片、亲水性胶粘剂基质的贴片均已在日本获批;开发的消炎镇痛贴片F201于2008年取得了我国的临床批准。

 

医疗器械开发和生产:CosMED的医用胶粘剂技术,是一种用于治疗的,以将药物粘贴在皮肤上作为前提的医用胶粘剂的复合技术。该公司利用这一技术进行亲肤、低刺激性、高透湿性、可重复粘贴的医用胶带、创可贴、敷料等的OEM、ODM生产。

 

皮肤渗透性受托试验:CosMED使用公司内部开发的TTS研究装置,评价化妆品及药物的药剂成分是否有渗透到皮肤中。能够使用人工膜、培养皮肤和人体皮肤等各种皮肤进行评价,能够测定合并成分在角质层、表皮层、真皮层中的渗透量以及透皮渗透量,并能通过皮肤渗透行为的显微镜照片进行视觉评估,如药物制剂透皮渗透试验。

 

TTS研究装置:CosMED生产并销售各种支持透皮吸收试验和试制的设备,如Trans View(透皮吸收试验装置)、Trans Coat(涂布机)、TransTack(滚球法初粘性测试装置)。

 

CosMED化妆品业务包括OEM、ODM产品的开发和生产;受托试验和评价报告、原创品牌的运营、海外市场拓展。

 

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OEM、ODM生产: CosMED通过凝胶化技术承接以微针为首的化妆品的OEM、ODM产品的开发和生产,如玻尿酸植入面膜、热融面膜、油质冻胶面膜和V-skin等。

 

凝胶化技术是一种在皮肤应用中具有实绩的高分子聚合物中溶入塑化剂,使其凝胶化的技术。典型的油质凝胶是在亲肤高分子材料中添加大量的天然植物油和矿物油,并通过凝胶化制成,是用于医药和皮肤护理的新功能性基质。

 

受托试验、评价报告:CosMED基于深层次的透皮吸收知识和技术,接受有关透皮吸收型药物及化妆品的皮肤渗透性评价的委托,包括化妆品皮肤渗透性试验、美容仪器渗透促进评价试验。

 

原创品牌:CosMED制药开展以微针为首的各种化妆品、生发剂等自主品牌业务。目前,该公司拥有CosMED综合购物网站、克奥尼斯系列基础化妆品、fa:sa系列生发产品、MOTTO LAB.品牌和京药妆贴片化妆品系列。

 

经过20年发展,CosMED在京都总工厂的基础上,于2017年、2020年先后建成了第二工厂“桂”、第三工厂“吉祥”,实现了本社工厂、桂工厂、吉祥工厂3处生产基地生产线效率的提高,增加了产能,且进一步加强了供应体系。


中国微针市场今如何?


中国微针给药的发展起步较晚。

 

根据新思界产业中心发布的《2019-2023年微针给药系统行业深度市场调研及投资策略建议报告》,目前,中国市场的微针给药系统产品主要是国外品牌,用于医疗方面的微针给药系统以欧美国家和地区居多,而美容方面的微针给药系统以日韩品牌为主。

 

鉴于这块市场的空白和需求,一些创新者先后涌入,试图成为这一领域的先行者。

 

2004年,来自中科院理化所高云华研究员承担了国家“863”计划MEMS重大专项,明确单晶硅微针透皮给药技术立项。4年之后,中科院理化所与企业合作实现了单晶硅微针项目的产业化。

 

成立于2007年的纳通生物是我国微针产业的先头部队。其核心产品纳米晶片,在材质上采用了高纯度的单晶硅经纳米,针尖直径不足80nm(纳米),粗细相当于头发丝的千分之一。纳通独有的SPE纳米晶片专利技术,致力于为人们提供安全温和、精准有效、按需缓控的促渗工具及方法,让护肤品能更精准有效地被吸收,渗透能力大约提高了10-20倍。SPE产品,是国际生物纳米领域最领先的科技结晶,前所未有地改变了皮肤对护肤品的吸收。

 

于2016年在上海成立的揽微医学是一家基于微针透皮给药的平台型公司,主要业务为可溶性微针及非可溶性微针的自主开发、CRO/CDMO合作研发。其微针阵列硅及非硅模具MEMS(纳米/微米系统技术)技术平台具有高精度微加工能力,1cm²布列1万根以上的微针,大大提高了载药量和注药通道数量。

 

中科微针成立于2018年,出身于中科院理化所高云华研究员科技产业化团队,自主研发的新一代聚合物微针给药技术平台已正式走向市场,主要面向医美行业与医药行业。此外,中科微针攻克了微针贴剂最难的“量产”环节,已实现年产数千万片的全自动生产,已建成全球出货量最大微针给药生产工厂,应用领域涉及提高免疫响应和接种覆盖面的疫苗、需要提高靶向性的免疫治疗药物、需要多次注射的生物药物、儿童用药与皮肤相关用药等。


2020年7月成立的青澜生物,现已建成3条生产线,单线产量达到400万片/月,年产微针给药贴片近1.5亿片,且具备根据市场需求情况迅速扩充生产线和产品线的能力。目前,该公司已在全球率先量产了可溶解微针减肥贴、可溶解微针生发贴。

 

国内厂家虽有涉足,应用场景也多以医学美容为主,缺乏在药物递送领域的基础积累。但是随着技术的不断成熟,国内企业家的不断探索,微针给药市场未来如何?相信时间会给出答案。

 

参考链接:

中国知识产权报:关注医疗美容的你看过来!一文了解微针专利技术的发展状况

新思界:微针给药在医疗、美容等行业发展速度快 国内市场发展潜力大

百洋医药集团官网:百洋医药集团与日本CosMED达成战略合作协议

CosMED官网

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